Pisz jest najważniejszym miastem regionu. Jego nazwa wywodzi się od wyrazu "pisa", co oznacza "bagno". Mieszkańcy przyjęli tę nazwę od wypływającej z jeziora Roś rzeki o bagnistych brzegach. Wzniesiony nad Pisą zamek otrzymał nazwę Johannisburg. Pierwszy przywilej zamku, nadano w 1367 roku. Prawa miejskie otrzymał Pisz w 1645 roku i formalnie przyjął nazwę zamku. Miejscowi Mazurzy nazywali miasto Jańsborgiem i nazwa w tej formie przetrwała aż do 1964 roku.

W początku naszej ery krainę Wielkich Jezior Mazurskich zamieszkiwało pruskie plemię Galindów. Musieli oni wyróżniać się spośród plemion pruskich, gdyż wspominał o nich (a także o Sudowach, czyli Jaćwingach) w swym dziele geograf aleksandryjski z II wieku n.e. - Ptolemeusz.

Główne siedziby Galindów znajdowały się nieco na północ od powiatu piskiego. Posiadali tam liczne osiedla i grody obronne. Powiat piski był raczej rzadziej zaludniony niż inne terytoria Galindii. Osiedla wznoszono głownie w części wschodniej, na suchszych morenowych terenach, nad jeziorami i rzekami, w pobliżu szlaków handlowych, wiodących z południa i wschodu nad Bałtyk.

Z licznego niegdyś i bitnego plemienia Galindów w połowie XIII wieku pozostały zapewne tylko niedobitki. Zostało ono przetrzebione w czasie ciągłych walk na pograniczu mazowiecko-pruskim w wiekach XI, XII i na początku XIII. Fakt, że bullą z 1254 roku papież Innocenty IV nadał Galindię jako bezludną do zasiedlenia książętom mazowieckim nie dowodzi wprawdzie, że Galindowie rzeczywiście wyginęli - ten sam papież nadał bowiem książętom mazowieckim również Jaćwież, która w tym samym czasie nie była wyludniona. Ale o Galindach nie wspomina Piotr Dusburg, kronikarz krzyżacki z XIV wieku, wyliczając plemiona pruskie, jakie zakon krzyżacki zastał na tych ziemiach.

W 1255 roku, książę kujawski Kazimierz zrzekł się Galindii na rzecz Zakonu w zamian za ziemię lubawską. Do roku 1277 Krzyżacy zajęli terytorium dzisiejszego powiatu piskiego. Do historii weszła wtedy niezwykle krwawa bitwa. Hufce krzyżackie idące w 1277 roku na podbój kwatery wodza Jaćwingów, Skomanda, położonej najprawdopodobniej nad jeziorem Skomętno w powiecie ełckim, starły się pod lasem wężowskim z Jaćwingami. Do dziś miejsce, na którym tę bitwę stoczono, ludność zwie Krwawym Pólkiem.

Gdy w 1283 roku Jaćwież poddała się Krzyżakom, na terenie powiatu piskiego pozostało bardzo niewiele ludności. Istniały tu nadal niewielkie osiedla ludzkie. Planowe osadnictwo rozpoczęło się tutaj w roku 1422. Kiedy w 1243 roku wytyczono częściowo granicę pomiędzy Zakonem, a Mazowszem, wielki mistrz krzyżaski Ludolf Königiem wybudował dwa zameczki obronne w Piszu i Okartowie. Były to gródki drewniano-ziemne, wzmocnione kamieniem polnym. Miały one znakomite warunki obronne. Pod zamkami powstały osady służebne, przebiegały przez nie ówczene szlaki handlowe. Zamki były doskonałymi punktami strategicznymi, stały się również doskonałą bazę wypadową przeciw Litwie. Oba grody były wielokrotnie szturmowane, palone i odbudowywane. Do roku 1379, kiedy to Krzyżacy zawarli pokój z Litwą przetrwał tylko piski zamek. W 1422 podpisano kolejny traktat pokojowy i wytyczono granicę pomiędzy Zakonem, Polską i Litwą. Umożliwiło to rozpoczęcie osadnictwa na tych ziemiach.

W czasie następnych wojen trwały tu walki. Działo się tak aż do 1525 roku, kiedy ostatni mistrz krzyżacki Albert Hohenzollern złożył hołd lenny królowi Zygmuntowi Staremu, rozwiązując tym samym Zakon i przyjmując protestantyzm. W tym właśnie okresie Pisz przeżywał swój rozkwit. Dzięki jego dogodnemu położeniu wielu kupców z południa zmierzało tędy do Gdańska, podobnie flisacy spławiali towary Pisą do Narwi i Wisły.

Po objęciu tronu książęcego w Prusach przez Fryderyka Wilhelma (1640 r.) rozpoczęła się kolejna kolonizacja Ziemi Piskiej. Elektor zastał skarb pusty, chcąc uniezależnić się od szlachty i miast, rozpoczął zasiedlać puste, jak dotąd, obszary leśne. Ponieważ lasy były własnością książęcą, dochody z nich wpływały prosto do szkatuły książęcej. Książę nie musiał więc wyliczać się z nich przed szlachtą i mieszczanami. Na naszym terenie powstały w ten sposób 23 osiedla (np. Kowalik, Krzyże, Turośl, Wiartel Mały, Wiartel Zdunowo, Szeroki Bór i inne).

Mimo intensywnej kolonizacji do końca XVII w. uległa znacznemu zmniejszeniu liczba ludności na tych terenach. Spowodowały to wojny szwedzkie, najazd Tatarów posiłkujących w październiku, listopadzie i grudniu 1656 roku hetmana Gosiewskiego, a w lutym 1657 roku hetmana Sapiechę. Spustoszyli oni południowe połacie Prus (głównie wioski przy granicy z Mazowszem). Tatarzy wzięli w jasyr ponad 2000 osób, w tym przeszło 1200 kobiet. Wśród uprowadzonych było najwięcej wolnych kmieci - 1812 (1087 kobiet i 725 mężczyzn), o wiele mniej, bo 291 chłopów czynszowych (172 kobiety i 119 mężczyzn) oraz 74 osoby ze szlachty (47 kobiet i 27 mężczyzn). Starców i dzieci mordowali, a wsie puszczali z dymem.

Razem z Tatarami przyszła zaraza, która doszczętnie wyniszczyła bydło i konie. Takie epidemie powtarzały się niejednokrotnie. W latach 1709 - 11 dżuma zabiła tysiące ofiar. W Piszu przy życiu zostało tylko 14 osób.

Region Mazur i wchodząca w jego skład ziemia piska, mimo odmiennych losów historycznych od reszty ziem polskich i swego peryferyjnego położenia, w chwilach przełomowych, którymi były np. powstania polskie, podkreślały swoją łączność z dążeniami ogólnonarodowymi.

Wejście w XIX wiek nie było zbyt pomyślne dla mieszkańców Pisza i okolic. Uwłaszczenie chłopów, wprowadzenie zasady wolnego najmu i handlu nie mogły szybko przynieść poprawy nędznego położenia Mazurów. Tutejsza nieurodzajna gleba przynosiła niskie plony, powszechne były licytacje gospodarstw z powodu zadłużeń, rzemiosło nie mogło konkurować z tańszymi i lepszymi towarami z zewnątrz. Rewolucja przemysłowa nie przyspieszyła tempa rozwoju, dla wielu mieszkańców jedynym rozwiązaniem pozostała zatem emigracja.

Mimo to Pisz zaczął powoli odradzać się po XVIII - wiecznych klęskach. Już na początku XIX wieku miasto ponownie liczyło 3.000 mieszkańców. W 1885 roku uruchomiono połączenie kolejowe z Olsztynem i Ełkiem, w 1907 założono wodociąg i gazownię, a w 1913 roku rzeźnię miejską.

W okresie I wojny światowej ziemia piska znalazła się na pierwszej linii frontu. Po wojnie postanowieniem traktatu pokojowego zarządzono na Mazurach plebiscyt w sprawie przynależności tych ziem. Pisz i okolice pozostały ostatecznie w składzie Prus Wschodnich i stan taki trwał aż do stycznia 1945 roku.

W wyniku działań II wojny światowej i grabieży dokonywanych przez wojska armii radzieckiej, kolice Pisza zostały poważnie zniszczone i prawie całkowicie wyludnione.